Peptide und Apoptose: Einblicke in Krankheitsmechanismen

Vasoprotektive Eigenschaften von Peptiden IN VITRO
Ekaterina S. Mironova, Ph.D.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind eine der häufigsten Krankheiten mit einem hohen Sterberisiko bei älteren und gebrechlichen Menschen. Die Haupttodesursachen sind koronare Herzkrankheiten und Atherosklerose. Laut Statistiken der Weltgesundheitsorganisation ist der Herzinfarkt in mehr als 30% der Fälle die Todesursache. In Russland machen CVDs etwa 55% der Gesamtmortalität aus. Bis heute gibt es einen Trend zur Abnahme des durchschnittlichen Manifestationsalters von CVDs. Ein Merkmal des Verlaufs von CVDs bei älteren Menschen ist die Kombination von Pathologien verschiedener Körpersysteme, was zur Verwendung verschiedener Pharmazeutika führt.

Bestehende Medikamente zur Behandlung von CVDs bei älteren Menschen haben Einschränkungen aufgrund von Nebenwirkungen: Sie können Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts, erhöhte Synthese von Leberenzymen, Linsentrübung, Störungen im hämatopoetischen System, psychische Störungen und Myopathie verursachen.

In diesem Zusammenhang ist die Suche nach neuen wirksamen und sicheren Behandlungsmethoden für CVDs besonders relevant. Die Untersuchung der molekularen Mechanismen der Alterung von Gefäßzellen und die Möglichkeit der Regulierung dieses Prozesses durch vasoprotektive Peptide eröffnen neue Perspektiven für die Entwicklung von vaso- und geroprotektiven Medikamenten mit hoher Effizienz und ohne Nebenwirkungen, die auf die Behandlung von CVDs abzielen [Khavinson, 2020].

Aus dem Polypeptidkomplex Ventfort®, der aus den Gefäßen junger Tiere isoliert wurde, wurde das Tripeptid Vesugen® (KED, Lys-Glu-Asp) synthetisiert. Es wurde festgestellt, dass dieses Tripeptid in verschiedenen experimentellen Modellen ein breites Wirkungsspektrum hat.

Die Wirkung des Vesugen®-Peptids auf die Expression von Signalmolekülen in menschlichen Embryonalendothelzellen in vitro wurde unter normalen Bedingungen, bei Atherosklerose und Restenose untersucht. Es wurde festgestellt, dass das Vesugen®-Peptid die erhöhte Expression von Endothelin-1 bei Atherosklerose normalisiert. Darüber hinaus stellt Vesugen® die interzellulären Kontakte der Endothelzellen durch Cx-37 wieder her und erhöht die Expression dieses Connexins. Auch der geroprotektive Effekt des Vesugen®-Peptids auf das Endothel wird durch eine Erhöhung der Expression von Sirt-1 realisiert, einem Protein, das an der DNA-Reparatur beteiligt ist [Kozlov, 2016].

In organotypischen Zellkulturen, die von jungen und alten Tieren gewonnen wurden, und in dissoziierten Kulturen von Gefäßendothelzellen während ihrer Alterung, stimulierte Vesugen® die Synthese des proliferativen Proteins Ki-67, dessen Expression während der Zellalterung abnahm. Molekulare Docking-Methoden zeigten die Möglichkeit der Bindung von Vesugen® an die Promotorregionen des MKI67-Gens (Gen des Ki-67-Proteins). Es wurde eine CATC-Bindungsstelle gefunden. Somit kann die vasoprotektive Wirkung von Vesugen® durch epigenetische Regulation der Expression des Gens, das das proliferative Protein Ki-67 kodiert, realisiert werden [Khavinson, 2014].

Während der Alterung des Gefäßendothels in menschlichen Zellkulturen reduzierte Vesugen® den Expressionsgrad von p53, einem Protein, das für Apoptose verantwortlich ist und dessen Expression während der Zellalterung zunimmt. Die Expression von Connexin Cx43 und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF verändert sich während der Alterung von menschlichen und tierischen Gefäßzellen praktisch nicht. Dennoch erhöhte Vesugen® die Expression von Cx43 und VEGF in Kulturen menschlicher und tierischer Gefäße während der Alterung.

Die Wirkung von Vesugen® auf die Expression von Endothelin-1, Sirt-1, Cx37, -43, Ki67, p53, VEGF-Proteinen in Kulturen menschlicher und tierischer Endothelzellen während ihrer Alterung spielt eine wichtige Rolle beim Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Peptidwirkung auf die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems. Somit wird die vasoprotektive Wirkung von Vesugen® durch die Regulierung der Prozesse der Zellverjüngung, die Reduzierung des Apoptosegrades und die Stimulation interzellulärer Interaktionen realisiert.